1996 yılında yaklaşık 5 milyar insanın ölmesine sebep olan bir virüs nedeni ile tüm dünya tehlike altındadır. İnsanlar bu tehlikeden korunabilmek adına yer altında koloniler kurmaya başlamışlardır. 12 Maymunda James Cole adındaki bir mahkum virüsün üstesinden gelmesi içim bir zaman makinesi ile geçmişe gönderilir. Bir yanlışlık olur ve Cole bir anda kendisini 1990 yılında bulur. Bu sırada da bilim adamlarına faydası olacak bazı bilgiler bulabilmek adına araştırma yapar. Zaman yolculuğuna devam eden Cole 1996 yılında bir akıl hastanesinde yatmaya başlar. Cole burada Dr. Kathryn Railly ile tanışır ve ona bu durumu bir şekilde açıklamaya çalışır.
